Fue elegido al Senado de los Estados Unidos por Delaware en 1972, llegando a ser el sexto senador más joven en la historia norteamericana. Biden fue miembro principal y posteriormente presidente de la Comisión de Relaciones Exteriores del Senado. Se opuso a la Guerra del Golfo en 1991, pero apoyó la expansión de la alianza de la OTAN en Europa del Este y su intervención en las Guerras Yugoslavas de la década de 1990. Respaldó la resolución que autorizaba la guerra de Irak en 2002, pero se opuso al aumento de tropas estadounidenses en 2007.

También fue presidente de la Comisión de Justicia del Senado de 1987 a 1995, ocupándose de temas relacionados con la política de drogas, la prevención del delito y las libertades civiles. Biden lideró los esfuerzos para aprobar la Ley sobre Control de Delitos Violentos y Aplicación de la Ley y la Ley de Violencia contra las Mujeres, y supervisó las polémicas nominaciones a la Corte Suprema de los Estados Unidos de Robert Bork y Clarence Thomas.

Biden fue reelegido seis veces al Senado de los Estados Unidos y fue el cuarto senador de más antigüedad cuando renunció luego de ganar la vicepresidencia junto a Barack Obama en las elecciones presidenciales de 2008. Obama y Biden fueron reelegidos en 2012. Como vicepresidente, Biden supervisó el gasto en infraestructura en 2009 para contrarrestar la Gran Recesión. 

Sus negociaciones con los legisladores republicanos ayudaron a la administración de Obama a aprobar distintas leyes, incluida la Ley de Alivio Impositivo de 2010, que resolvió un estancamiento fiscal; la Ley de Control Presupuestario de 2011, que resolvió una crisis de techo de deuda; y la Ley de Alivio al Contribuyente Estadounidense de 2012.

En política exterior, Biden lideró los esfuerzos para aprobar el nuevo tratado START entre Estados Unidos y Rusia; respaldó la intervención militar en Libia, y ayudó a formular la política estadounidense hacia Irak mediante la retirada de tropas en 2011. Después de la masacre en la escuela primaria de Sandy Hook, Biden dirigió el Grupo de Trabajo sobre Violencia con Armas, creado para abordar las causas de la violencia con armas en los Estados Unidos. En octubre de 2015, Biden anunció que no disputaría la presidencia en las elecciones de 2016. En enero de 2017, Obama le concedió la Medalla Presidencial de la Libertad.

Biden anunció su candidatura a la presidencia de 2020 el 25 de abril de 2019, y en junio de 2020 alcanzó el umbral de 1,991 delegados, necesario para asegurar la nominación del Partido Demócrata. El 11 de agosto de 2020, Biden anunció a la senadora estadounidense Kamala Harris como su compañera de fórmula en las elecciones presidenciales de ese año.

El 14 de diciembre, fue confirmado por el Colegio Electoral como presidente electo, con lo cual es el 46.º presidente de los Estados Unidos, a partir de la tarde hoy 20 de enero de 2021, cuando juró su cargo junto al Capitolio de Washington.

Un veterano presidente católico, con un Grado en Arte y ex jugador de fútbol americano, y una mujer vicepresidenta, afroasiática, también con un Grado en Arte y Fiscal General, son signos a tener en cuenta, en la nueva "Era Biden", en los Estados Unidos de América.